2000字科普读懂:各种主流自体免疫细胞治疗癌症的优缺点及风险

2022-09-05 15:57
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人类与癌症的对抗,传统治疗是以手术、化学治疗、放射治疗和靶向药物为主。但近几年来,免疫治疗逐渐成为癌症治疗的新趋势,它是利用启动人体自身的免疫系统来攻击癌细胞,搭配化学治疗、放射治疗或靶向治疗一起联合治疗,在肝癌、大肠癌、乳癌、肺癌、黑色素瘤、头颈癌都已证实会有更好的存活率。


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细胞治疗与化学治疗、放射治疗的治疗机制不同


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肿瘤免疫治疗与化学治疗、放射治疗的治疗机制不同,免疫治疗包括了癌症疫苗、免疫检查点PD-1与PDL-1抑制剂、免疫细胞治疗等。


其中,免疫检查点抑制剂可以活化体内T细胞,在多种肿瘤的治疗上发挥很好的疗效,美国科学家James P. Allison(詹姆斯·艾利森)日本科学家Tasuku Honjo(本庶佑)也因此获得了2018年诺贝尔奖。


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免疫细胞疗法则是抽取病人的免疫细胞,在体外大量培养、诱导、活化及扩增数量后,再输回病人体内去对抗癌细胞,经过几次的细胞回输后,有机会使部分免疫细胞具有记忆性,抗癌的疗效便能持久。


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现在有哪些抗癌的免疫细胞疗法



临床上使用的免疫细胞,包括NK自然杀伤细胞(Natural killer cells)、CIK细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT细胞(Gamma delta T cells)、DC树突细胞(Dendritic cells )、肿瘤内浸润型TIL 细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等不同细胞治疗技术。


这些免疫细胞都有不同功能,能产生特异性免疫应答的淋巴细胞程度不同,疗效自然不尽相同。CAR-T是近年来发展最迅速的细胞免疫治疗技术。这些不同免疫细胞疗法各有自己的优缺点及风险:


NK自然杀伤细胞疗法

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优点: NK细胞回输副作用很小,肿瘤毒杀不受MHC限制。细胞纯度可达到90%以上,可以增强个体的免疫力,具有治疗和防治肿瘤的双重功效。


缺点: 对于血液癌(例如急性骨髓性白血病)比较有效,但对固体肿瘤疗效并不明显,最多能让一部分患者疾病保持稳定,若是单独只有施打NK细胞,不管浓度有多高、多纯,都只是提升免疫力,很难肿让瘤明显地缩小。因此NK细胞最适合用来改善病人免疫力和生活品质,使病人更有体力接受常规癌症治疗。

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CIK细胞因子诱导的杀伤细胞疗法

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优点: CIK同时具备NT和NKT两种细胞,因此比NK对肿瘤有更广谱毒杀的能力。其中NK 细胞有非 MHC 限制性杀瘤优点,而NKT细胞数量可增殖1000倍,达到20、30亿,产生大量细胞因子,同时启动多种抗肿瘤机制。


缺点: CIK的靶向不明,对于癌细胞的辨识能力较差,需要靠很大数量的细胞才能杀死癌细胞,其中NK是打群架的,如果细胞数目不够,对癌细胞就无攻击力。加上肿瘤内部高度免疫抑制的肿瘤微环境,容易导致CIK单独使用疗效不佳。因此CIK细胞必须配合化学治疗、靶向药物或其它免疫疗法(例如PD-1抑制剂)合并使用,才能对抗多种不同的癌症,达到一定疗效的改善,合并治疗这点非常重要。

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DC 树突细胞疗法

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优点: 特异性很高,副作用少。被「有效」的肿瘤抗原激活过的树突细胞,能够刺激初始T细胞进行增殖,针对表达肿瘤特异抗原的癌细胞发挥很好的毒杀功能,可防止癌症复发。


缺点: 肿瘤抗原不容易取得,只用单一抗原效果不好,因为癌细胞一直在突变。因此市面上有开刀直接取出肿瘤萃取物或是活细胞来当作肿瘤多抗原,也有使用合成多种人工胜?抗原或是肿瘤新抗原(neoantigens)的方法,至于何种抗原方式最有效至今医学界仍不确定。另一问题是,癌细胞也很狡猾的,它会不断「突变」,转移后的肿瘤抗原和原先肿瘤开刀标本的抗原可能又不一样了。

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肿瘤内浸润型TIL细胞疗法

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优点: TIL的免疫细胞直接来自于肿瘤组织,杀伤性大、专一性高,若与PD-1/PDL-1抑制剂合并搭配,疗效更增加。 TIL技术目前被证明在黑色素瘤、肾癌、卵巢癌等疗效不错,但扩大到其它癌别的数据还不充分。


缺点: 必须自手术切除的新鲜肿瘤组织中才能分离扩增TIL细胞,使这项技术受到限制,难以从所有病人获取TIL细胞。患者在进行TIL回输之前还必须先进行一次前导性化疗,这一步很关键,所以只有大型医院才能执行。回输的TIL细胞其实是很多细胞的混合体,并没有经过很特异的筛选,有些对肿瘤特异的TIL效果好,有些并不是特异的TIL效果则不好 。另外在手术切除的肿瘤组织中,大部分是肿瘤细胞,只有很少部分是TIL细胞,分离TIL细胞又是很高端的工艺,如果纯化技术不好,扩增出来的细胞可能混杂肿瘤细胞,反而是把癌细胞打进身体。

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CAR-T嵌合抗原受体T细胞疗法

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优点: 解决T细胞靶向问题,疗效很好通常只需要输注一次,对于复发且难治型的B细胞急性淋巴性白血病与大细胞淋巴瘤有60-80%以上的完全缓解率。


缺点: CAR-T会伴随严重的副作用,例如大量的细胞因子释放造成细胞激素风暴,可能导致患者死亡。 CAR-T细胞有时原本是要攻击肿瘤细胞,却错杀了正常细胞,称为「脱靶效应」会导致严重副作用,因此CAR-T只能在专门的医院由合格专家实行治疗。另外市面上的CAR-T产品也只能针对部分的血液癌,目前还没有发现特异性的实体瘤标记物,因此CAR-T还不能治疗实体肿瘤,另一方面,实体瘤本身的肿瘤微环境很复杂,改造后的CAR-T细胞尚无法解决肿瘤免疫逃逸的问题。


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结论


免疫细胞疗法着重品质控管与安全,现今全球已有许多大型医院通过了NK、CIK、DC等癌症自体免疫细胞疗法,也为病人点起一盏希望的灯火。

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上海关于CAR-T治疗药品监督管理暂行规定于9月1日正式生效

随着免疫细胞疗法在我国的成熟发展和临床应用,国家以及部分省份地区已陆续出台了针对细胞治疗的政策法规,通过国家层面和政府管控来确保细胞治疗的安全和品质管理,同时推动细胞治疗及创新药的加速转化,让更多民众享受到普适性的细胞治疗!



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