干细胞治疗新冠肺炎的临床试验超过139项

　　2022年2月，浙江大学附一院发表在《Nature Public Health Emergency Collection》发表的一篇干细胞治疗新冠的综述。

　　我们看看本文的一些重点内容：

　　01、新冠肺炎的临床特点

　　新冠肺炎最显著的特点是其异质性，患者可以表现为无症状到危重病症状。

　　新冠肺炎的潜伏期为两周，中位时间为4-5天。一项研究报告显示，97.5%的新冠肺炎患者在SARS-CoV-2感染后11.5天内出现症状。

　　尸检结果显示肺、心、肾等多器官系统微血栓形成，表明血栓形成先于多器官功能障碍。徐等人发现严重新冠肺炎患者有呼吸衰竭和急性双肺浸润。哈里里等人进一步将SARS-CoV-2与SARS-CoV和H1N1流感进行比较，发现88%的新冠肺炎患者存在急性弥漫性肺泡损伤，与H1N1(90%)和SARS(98%)相当，分别有57%、58%和24%的SARS-CoV-2、SARS-CoV和H1N1感染患者报告肺微血栓形成。

　　总之，新冠肺炎的主要症状包括发烧、头痛、干咳、胸闷、喉咙痛、胃肠道反应、腹痛、腹泻、低氧血症、全身肌肉和关节疼痛、鼻塞、鼻漏、肝损害、急性肺损伤(ALI)、代谢性酸中毒、结膜充血、ARDS和严重肺炎。

　　02、新冠肺炎主要治疗策略

　　研究人员正在继续探索各种治疗新冠肺炎的方法。

　　目前，大规模的药物筛选、病毒发病机制的深入探索、快速检测试剂盒的应用、抗炎抗病毒治疗等已广泛应用于预防疾病的进一步蔓延。

　　体外膜氧合(ECMO)是一种侵入性机械通气策略，主要用于支持危重患者持续体外呼吸和循环。然而，这些设备往往很昂贵，而且ECMO的资源在全球范围内是有限的。迫切需要制定有效的治疗方法来降低死亡率和改善临床结果，特别是对于重症和危重病人。

　　缓解新冠肺炎的主要措施包括：(1)恢复期患者血浆治疗；(2)抗病毒药物治疗；(3)免疫介导疗法；(4)糖皮质激素治疗；(5)抑制人细胞表面受体ACE 2蛋白与病毒结合；(6)抑制病毒关键酶；(7)代谢支持和营养治疗；(8)干细胞治疗；(9)中西医结合疗法；(10)益生菌治疗；(11)人工肝治疗；(12)肺移植。

　　此外，还在对血液净化进行了研究。这些研究加快了有效药物的筛选，以防止轻度疾病发展为重症病例，并改进了对严重和危重的新冠肺炎患者的治疗方案。

　　03、MSC治疗新冠肺炎的机制

　　之前的基础研究，揭示间充质干细胞可通过促进肺内炎症的修复和调节来治疗各种肺部疾病。虽然不同肺疾病的发病机制不同，但间充质干细胞在临床前的研究中显示出了积极的作用。

　　最近，临床研究发现，新冠肺炎患者的细胞因子谱在间充质干细胞治疗后发生了很大的变化。

间充质干细胞在新冠肺炎治疗中的主要作用机制如图所示：

　　治疗主要机制是分化潜能、免疫调节、抗炎因子的分泌、迁移归巢、抗凋亡、抗病毒作用和细胞外泌体。

　　04、MSC治疗新冠肺炎的临床研究

　　危重病人的新冠肺炎患者没有有效的治疗方法，干细胞移植是一种可以用来解决这一问题的紧急治疗方法，世界各地的研究机构都在进行临床试验。

　　据ClinicalTrials.gov查询，截至2022年04月21日，目前共有139项间充质干细胞正在临床试验或已完成临床试验。

　　在这些MSC临床试验中脐带MSCs 22项，脂肪MSCs 15项，骨髓MSCs 11项，脐带沃顿胶来源7项（备注：原文如此单列），牙髓来源2项，脐带血来源1项，经血来源1项，胎盘来源1项，粘膜源性MSC1项，另有14项未明确来源。

　　可见，脐带、骨髓和脂肪是用于新冠肺炎临床试验的间充质干细胞主要来源。

　　大多数临床试验处于早期阶段，19项为1期，25项为1/2期，24项为2期，1项为2/3期联合试验，1项为3期，4项未明确说明。

　　研究临床试验列表

　　05、部分研究结果摘要

　　Leng等人用间充质干细胞治疗新冠肺炎患者，观察7例MSC移植后14天内的炎症、免疫功能及不良反应，发现TNF-α表达降低，IL-10表达增强，进一步报告没有任何不良事件，并得出结论间充质干细胞有效地改善了所有7名患者的功能结果。

　　浙大附一院研究组在多中心、开放标签、非随机、平行对照探索性试验中，研究了月经源性间充质干细胞治疗新冠肺炎的疗效。MSC组患者死亡率明显低于对照组(分别为7.69%和33.33%)。MSC输注1、3、5天后，呼吸困难和SpO 2明显改善。实验组的胸部影像学结果在MSC治疗后1个月内也有改善。大多数不良事件的发生率在安慰组与对照组之间并无差别。

　　Meng等人进行的另一项研究，18例中至重度新冠肺炎患者，其中9例接受UC-MSC输液治疗。结果显示，2例UC-MSCs患者于输注后12h出现短暂性面红和发热，1例出现短暂缺氧。最近，同一组进行了一项第二阶段的研究，发现与安慰剂组相比，UC-MSCs明显降低了实体成分病变体积的比例。

　　Lanzoni等人进行双盲1/2a随机对照试验，对24例接受UC-MSC治疗的受试者进行新冠肺炎和ARDS治疗1个月。他们发现，UC-MSC持续有效地减少了一组与新冠肺炎“细胞因子风暴”相关的炎性细胞因子，从而提高了患者的生存和恢复时间。

　　苏等人研究了静脉注射UC-MSCs对新冠肺炎患者的影响，结果表明，与安慰剂组相比，人UC-MSCs移植缩短了临床转归时间，UC-MSC治疗后危重进展发生率为0，28天死亡率为0，对照组4例采用有创通气治疗，其中3例死亡，28d死亡率为10.34%，同时，经UC-MSC治疗后，疲劳、虚弱、呼吸窘迫等临床症状明显减轻。

　　Sánchez-gujo等人证实了AD-MSCs的安全性，13例重度新冠肺炎患者应用AD-MSCs 的临床观察研究发现，9例(70%)患者的临床症状在首次使用AD-MSC后16天的中位随访中有所改善。

　　冯等人报道了经UC-MSC输注后新冠肺炎患者死亡率为6.25%.，细胞因子水平在正常范围内变化，X线表现(磨玻璃混浊)改善，淋巴细胞计数和淋巴细胞亚群(CD4)改善。移植后T细胞、NK细胞计数恢复。

　　Hashemian等人证明UC-MSCs或胎盘MSCs移植后24~48h无严重不良反应，他们进一步观察到，7例患者第一次输注48~96h后，呼吸困难减轻，SpO2增加。在这7例患者中，5例在2-7天内出院(平均4天)。6例存活者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平均显著降低.6例存活者60天后无呼吸困难症状，肺CT的X线参数有明显的恢复迹象。

　　作者还认为无论MSC类型如何，静脉移植均能显著改善肺功能或降低死亡率。

不同来源干细胞治疗的挑战和应对策略

　　参考文献：

Chen, L., Qu, J., Kalyani, F.S. et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications. Cell. Mol. Life Sci. 79, 142 (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35187617/